- Dans un premier temps, les autorités ecclésiales regardèrent d'un bon oeil ce qui se passait à San Giovanni Rotondo. Le Pape Benoît XV déclara que Padre Pio était l'un de ces hommes que Dieu envoie de temps en temps pour convertir les foules.
- Cependant, dès 1921, afin d'éviter les abus, le Saint-Office transmit certaines normes auxquelles Padre Pio devait se soumettre, dont l'interdiction de continuer à bénéficier de la direction spirtuelle du Père Benedetto.
- Le 31 mai 1923, ce furent de véritables sanctions, dont l'interdiction de célébrer en public. Padre Pio s'y soumit le 15 juin, mais, devant les menaces de la foule, ses supérieurs l'autorisèrent à célébrer dans la chapelle du couvent dès le lendemain.
- Le 23 mai 1931, en raison d'éléments extérieurs, le Saint-Office interdit tout ministère sacerdotal à Padre Pio, excepté la célébration de la messe dans une chapelle intérieure du couvent et en privé. Le couvent de San Giovanni Rotondo est placé sous la juridiction directe du supérieur général.
- Pendant Deux années, Padre Pio vit dans la solitude et la souffrance, dans l'obéissance absolue, intensifiant encore sa vie de prière et passant de longues heures à la bibliothèque du couvent.
- Le 16 juillet 1933, il peut de nouveau célébrer la messe en public, et à partir de 1934 il reprend les confessions. L'afflux des foules recommence, ainsi que la vie " normale " du Padre.
- A partir de la fin de la deuxième guerre mondiale, le nombre de pèlerins devint très important. On pensa alors à construire une église plus grande ; elle fut consacrée le 1er juillet 1959.
- Le 9 janvier, Padre Pio exprime devant des amis son désir que soit construit à San Giovanni Rotondo un hôpital, qui soit un lieu de soin du corps et de réconfort des âmes. La guerre empêche les travaux, qui commencent en 1947. Le 5 mai 1956, le cardinal Lercaro bénit la Casa Sollievo della Sofferanza, la " Maison du soulagement de la Souffrance ".
- Suite aux appels répétés de Pie XII pendant la guerre, Padre Pio lance, conjointement à l'hôpital, les Groupes de prière. Ces groupes (qui portent aujourd'hui son nom) doivent être " des viviers de foi, des foyers d'amour où le Christ est présent chaque fois qu'ils se réunissent pour la prière et l'agapè eucharistique", dira-t-il en 1966.
- La santé de Padre Pio décline : son organisme est usé. Parfois, il ne peut célébrer le matin dans la chapelle du couvent. Mais alors, il faisait l'effort de parler, par micro, aux fidèles rassemblés sur la place de l'église pour l'Angelus.
- Le 7 août 1959, alors qu'il est très faible depuis mai, il demande à la Vierge de Fatimà, dont la statue passe par San Giovanni Rotondo, de lui rendre la santé. Il est exaucé.
- A partir de janvier 1968, la marche lui devient pénible ; il utilise alors un fauteuil roulant.
- Septembre 1968 : des milliers de fidèles se rassemblent pour le cinquantième anniversaire des stigmates et le 4° congrès international des Groupes de prière. Le 22 septembre, Padre Pio célèbre sa dernière messe.
- Le 23 septembre, à 2 heures du matin, il reçoit le sacrement des malades. Une demi-heure plus tard, il meurt, le chapelet dans les mains et les noms " Jésus, Marie " sur les lèvres.